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      草酸分解菌對尿石病防治
      更新時間:2020/7/16 獸醫網校 在線題庫 微信關注

      草酸分解菌對尿石病防治的研究進展

      摘要:
          草酸鈣結石是泌尿系結石中發病率較高的一種,其形成原因主要是尿液中草酸濃度過高,易與鈣離子生成草酸鈣結晶,從而進一步形成草酸鈣結石。產甲酸草酸桿菌、乳酸桿菌等草酸分解菌可以分解腸道中的外源性草酸,減少尿液中草酸含量,從而降低結石病發生的風險。

      關鍵詞:草酸鈣結石;草酸分解菌;草酰輔酶A脫羧酶;甲酰輔酶A轉移酶

          尿石癥是泌尿系統的常見疾病之一,發病率高,病因復雜。據醫學統計及流行病學調查,目前患尿石病的人數比二十世紀初至少多十倍,其中草酸鈣結石的發病率約占泌尿系結石總發病率的60%~80%[1];另據美國明尼蘇達州尿結石中心統計,犬的草酸鈣尿結石在所有結石種類中的比例從1981年的5%上升至2005年的41%[2]。草酸鈣結石的形成主要與尿液中草酸根離子的濃度有關[3],控制腸道中草酸的吸收量是預防此類尿石癥的有效方法之一。近年來的研究發現,脊椎動物的腸道中能夠定植一些分解草酸的細菌,可以降低體液中的草酸濃度,使草酸鹽晶體形成的幾率減小,從而可以降低結石病發生的風險。

      1 草酸鈣結石的形成機理
          泌尿系結石的病因復雜,與代謝異常、遺傳、尿路感染、飲食結構等均有不同程度的關系。當尿液膠體和晶體平衡失調時,尿中的鹽類發生沉淀;尿液pH值、溫度、離子強度等變化均可促使沉淀生成;某些細菌感染時尿路上皮細胞脫落,會促使結石核心形成;飲水量不足,尿的無機物濃度增高,也可誘發晶體物質沉淀而形成結石。草酸鈣結石的成石因素包括高草酸尿、高鈣尿、低尿量、低枸櫞酸尿、高尿酸尿及成石抑制物缺乏等,其中最重要的成石原因為尿中草酸濃度過高。草酸鈣結石的發生與機體內鈣離子和草酸根離子的濃度都有關系,如果它們長期處于過飽和狀態,就容易結合形成草酸鈣晶體。由于動物體內缺乏降解草酸的酶,尿中草酸根離子濃度增加以后,其危險性比尿鈣濃度的增加所造成的危險性大10-15倍。
          草酸鈣結石的形成過程較為復雜,大致過程如下[3]:在結石的致病條件(如高草酸尿)下,在遠曲腎小管腔內或腎小管細胞內形成結晶,腎組織局部草酸濃度也會增高,最初形成的結晶使晶體繼續生長、凝集、黏附、滯留在腎小管腔內上皮細胞并形成結石顆粒。較高的尿草酸濃度誘發巨噬細胞聚集,吞噬草酸和草酸鈣結晶,同時釋放骨橋素和鈣防素,在細胞因子的參與下,形成結石核心,并向管腔脫落,形成結石。草酸、草酸鈣晶體是結石形成過程中最重要的因素。
          近年發現,草酸、草酸鈣晶體對腎臟上皮細胞有毒性作用,它們和上皮細胞作用產生毒性物質造成上皮的損傷,同時上皮細胞也主動攝入晶體、分泌大分子物質,二者相互作用最終可導致結石的形成。Thamilselvan等的研究表明,草酸及草酸鈣可誘發脂質過氧化反應而損傷上皮細胞,也可誘發腎臟上皮細胞產生一系列細胞因子而引發炎癥,最終細胞變性、壞死,細胞基底膜暴露而有利于結石的形成;Umekawa等指出,草酸鈣晶體可使腎小管上皮細胞產生大量的單核細胞趨化蛋白-1,它是一種趨化因子,可以趨化、激活單核巨噬細胞,這些細胞聚集介導炎癥的發生從而損傷腎臟各細胞群。腎臟上皮細胞在經歷各種原因所致的損傷后可以通過大分子物質之間的識別,迅速而牢固的黏附于上皮細胞膜而發生滯留,啟動結石形成的級聯反應,其機制大致包括:改變細胞膜性質促使晶體黏附;細胞活力改變提供可成核的碎片;激活的細胞溶質中的磷脂酶A2觸發信號級聯放大而產生數個脂質介質(花生四烯酸、溶血磷脂膽堿、神經酰胺)作用于細胞內的線粒體、細胞核。總的作用結果是一些細胞因活性氧的毒性作用而死亡,加速了結石的形成。
          機體內草酸的來源大致有兩種途徑,其一是人體代謝的終端產物,即內源性草酸,主要經尿液排出;另一途徑是從食物中攝取的外源性草酸,它經消化道吸收以后成為尿中草酸的重要來源。

      2 草酸分解菌與尿石癥
          草酸分解菌是指可以分解動物機體內的草酸,從而降低尿草酸含量的腸道益生菌群。如:產甲酸草酸桿菌(Oxalobacterformigenes)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)和遲緩真桿菌(Eubacterium lentum),由于這些細菌能利用草酸作為能源,使腸道中的草酸含量減少,所以有利于預防草酸鈣結石的形成。

      2.1 產甲酸草酸桿菌
          產甲酸草酸桿菌屬于革蘭氏陰性厭氧菌,以草酸作為其產生ATP的唯一能量來源和細胞碳源,在有氧及碳源貧乏時都不能生存。產甲酸草酸桿菌在人體結腸內多達107個,分解草酸的速率可達0.5~1g/d,是維持動物及人體內草酸穩定的主要細菌,其通過調節腸道的草酸吸收量而控制尿液和血漿中的草酸含量。聚合酶鏈反應(PCR)檢測發現:健康志愿者(40例)中陽性檢出率為65%,而草酸鈣結石病(63例)首次及復發2次患者檢出率為35%,復發3次以上者只有5.6%。草酸鈣結石的復發率與產甲酸草酸桿菌的陽性檢出率成反比[4]。
          產甲酸草酸桿菌分解草酸的機理如下:由568個氨基酸組成的分子量約為60,000的草酰輔酶A脫羧酶(OXC)催化硫胺焦磷酸依賴性脫羧反應,使草酸輔酶A通過還原反應生成甲酸和CO2,同時生成甲酰輔酶A;由428個氨基酸組成的分子量約為47,000的甲酰輔酶A轉移酶(FRC)將甲酰輔酶A上的輔酶A轉移回草酸,重新生成草酰輔酶A,為OXC提供底物。在被利用的草酸中,99%經脫羧基生成比例約為1︰1的甲酸和CO2,只有1%的碳吸收為生物當量,經過系列生物合成途徑合成3-磷酸甘油酸酯。

      2.2 乳酸桿菌
          乳酸桿菌屬于益生菌,人類對乳酸桿菌有著久遠的安全食用史,廣泛應用于乳制品發酵、工業發酵等行業中。Campieri等證實乳酸菌具有降解草酸的能力。通過對6例草酸鈣結石病伴有特發性高草酸尿癥的患者口服乳酸桿菌的治療觀察,治療30天后,其尿草酸排泄量從(55.5±19.6)mg/d顯著降低到(35.5±13.9)mg/d。由于體內寄生了乳酸桿菌,60天后患者的尿草酸能持續降低到(28.3±14.6)mg/d,其中2例患者糞便中的草酸排泄量降低了40.3%。這些數據表明口服大量混合乳酸菌能有效分解腸道中的草酸,減少草酸吸收量。
          張士青等對于市場上酸奶中常見的3種菌(酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌)進行體外分解草酸能力的研究。實驗證實,3種菌及這3種的混合菌均有不同程度降解草酸的能力。在底物草酸濃度相同的情況下,嗜酸乳桿菌的分解草酸能力最強,在細菌濃度相近的情況下,嗜酸乳桿菌在10mmol/L的草酸環境中,72h內分解草酸率為9.4%,在20mmol/L的草酸環境中,72h內分解草酸率為8.2%。Federici等對主要用于各種益生菌制品的12種雙歧桿菌菌株進行降解草酸活性的測定,結果乳雙歧桿菌的活性最高,經過5天培養,降解了5mmol/L草酸培養液中60%的草酸。本實驗室研究了不同培養基條件下乳雙歧桿菌對草酸的分解情況,結果表明,在適當的碳源和氮源比例下,乳雙歧桿菌對草酸的分解率最高可達到15%。對乳雙歧桿菌降解草酸的機制研究發現,它擁有與產甲酸草酸桿菌相同的草酸分解酶,即草酰輔酶A脫羧酶(OXC)和甲酰輔酶A轉移酶(FRC),這意味著乳雙歧桿菌能夠利用草酸作為能量來源。此外,在嗜酸乳桿菌和加氏乳桿菌的某些菌株中也發現了表達這兩種酶的基因,從理論上證明它們也具有分解草酸的能力。

      2.3 糞腸球菌   
          糞腸球菌是一種在厭氧環境下從人類的糞便中分離出來的草酸分解菌,但并非所有的菌株都能分解草酸。在具有分解草酸能力的菌株中提取到了3種蛋白質(40、48、65kDa),草酰輔酶A脫羧酶抗體和甲酰輔酶A轉移酶的抗體分別能與65kDa和48kDa的蛋白質進行反應,說明在糞腸球菌中同樣存在能夠分解草酸的酶。由于整個細菌的裂解產物可以降解草酸,而游離細胞培養基的超懸浮物卻無此能力,所以估計這些酶存在于細菌體內,從整個細胞裂解產物中得到的蛋白質不能直接降解草酸,說明這些酶需要輔助因子的參與才能發揮作用。分子量為40 kDa的蛋白質,可能與產甲酸草酸桿菌菌膜上的質子泵OXIT所起的功能相同,起轉運草酸和甲酸的作用。由于以上三種蛋白質也都存在于產甲酸草酸桿菌中,所以這兩種細菌代謝草酸的機理可能很相似。
          機體中的高濃度草酸是引起泌尿系結石的一個重要因素,大部分的草酸來源于飲食,通過腸道吸收而影響尿草酸的含量。草酸分解菌能夠吸附定植在腸道中,作為益生菌發揮分解草酸、調節微生態平衡的作用,對預防和治療常見的尿石癥具有重要意義。

      參考文獻
      [1] 韓躍輔,王勤章.機體代謝與尿石癥形成的相關性研究進展[J].醫學綜述,2009,15(7):1040.
      [2] Osborne C A, Lulich J P. Perspective:Analysis of 275000 uroliths[J]. DVM: The News magazine of Veterinary Medicine,2006, 37(7):60-63.
      [3] 代海濤, 陳志強, 葉章群. 草酸、草酸鈣晶體—上皮細胞相互作用與腎結石[J]. 國際泌尿系統雜志, 2006, 26(2):254.
      [4] Ruan X Z, et al. Dysregulation of LDLreceptor under the influence of inflammatory cytokines: a new pathway for foamcell formation [J]. Kidney Int., 2001,60(5):1716-1725.

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